O Papel da Vitamina A na Imunidade e na Oncologia
Um novo estudo revela que a vitamina A, em sua forma ativa conhecida como ácido retinoico, pode desempenhar um papel crucial em como os tumores se escondem do sistema imunológico. Publicados em duas revistas científicas distintas, os resultados não só esclarecem controvérsias em torno dos metabólitos da vitamina A, como também representam um avanço significativo no desenvolvimento de medicamentos experimentais que podem bloquear a sinalização celular ativada pelo ácido retinoico.
O primeiro artigo, divulgado na revista Nature Immunology, foi coordenado pelos pesquisadores Yibin Kang e Cao Fang. Os cientistas descobriram que o ácido retinoico produzido por células dendríticas — células que iniciam as respostas imunológicas — pode ser responsável por reprogramar essas mesmas células para tolerarem os tumores. Essa reprogramação reduz a eficácia de vacinas que utilizam células dendríticas para treinar o organismo a reconhecer e atacar o câncer, comprometendo a imunoterapia.
Além disso, a equipe também desenvolveu um novo composto chamado KyA33. Ele bloqueia a produção de ácido retinoico não apenas nas células tumorais, mas também nas células dendríticas. Em testes com animais, o KyA33 mostrou-se promissor, melhorando o desempenho das vacinas e demonstrando potencial como uma imunoterapia independente.
Desenvolvimento de Novos Medicamentos Contra o Câncer
O segundo estudo, publicado na revista iScience e liderado por Mark Esposito, um ex-aluno do laboratório de Kang, focou na criação de fármacos que inibem completamente a produção de ácido retinoico. Essa nova abordagem combinou modelagem computacional e triagem em larga escala de compostos químicos, inovando em relação a tentativas anteriores que não tiveram sucesso em bloquear essa via de forma segura.
Os pesquisadores acreditam que suas descobertas revelam a ampla influência do ácido retinoico em atenuar as respostas imunológicas essenciais no combate ao câncer. “Nossa pesquisa não só contribui para a farmacologia, mas também propõe novas estratégias de imunoterapia com base em inibidores seguros da sinalização do ácido retinoico”, afirmou Kang.
O ácido retinoico é gerado por enzimas da família ALDH1A, frequentemente elevadas em células tumorais. Apesar de ser essencial para evitar reações autoimunes, quando presente no contexto do câncer, ele favorece um ambiente que permite que os tumores escapem da vigilância imunológica.
As células dendríticas são fundamentais na defesa contra doenças, pois são responsáveis por apresentar fragmentos de proteínas anormais aos linfócitos T, que têm a função de eliminar células doentes. Normalmente, vacinas com células dendríticas são elaboradas a partir de células imaturas do paciente, cultivadas com antígenos tumorais. No entanto, apesar do avanço na identificação desses antígenos, os resultados clínicos têm se mostrado limitados.
O Paradoxo da Vitamina A e Suas Implicações no Câncer
Cientistas descreveram que, sob condições comuns utilizadas para a produção de vacinas, as células dendríticas começam a expressar a enzima ALDH1A2, a qual leva à produção excessiva de ácido retinoico. Esse processo inibe a maturação das células dendríticas, diminuindo a capacidade de desencadear uma resposta imunológica contra o tumor, um mecanismo até então não compreendido.
Além disso, o ácido retinoico influencia a formação de macrófagos menos eficazes na luta contra o câncer, o que ainda mais reduz a resposta imunológica. Ao bloquear a enzima ALDH1A2, utilizando tanto técnicas genéticas quanto o KyA33, os pesquisadores conseguiram reverter essa inibição, promovendo uma maturação adequada das células dendríticas e, consequentemente, uma resposta imune mais robusta.
Em modelos murinos de melanoma, as vacinas que incorporaram o novo composto demonstraram induzir respostas imunes vigorosas e retardar o crescimento dos tumores. Quando utilizado isoladamente, o KyA33 também mostrou-se capaz de reduzir o avanço do câncer ao estimular as defesas naturais do organismo.
Esses achados contribuem para o entendimento do que foi denominado de “paradoxo da vitamina A”. Embora em laboratório o ácido retinoico possa inibir o crescimento tumoral, estudos clínicos em grande escala revelam uma correlação entre altas ingestões de vitamina A e riscos elevados de câncer e doenças cardiovasculares. Tumores que apresentam altos níveis de enzimas ALDH1A também estão associados a piores prognósticos.
“Nossa pesquisa desvenda a base mecanicista desse paradoxo”, concluiu Esposito. “A ALDH1A3 é superexpressa em diversos cânceres para produzir ácido retinoico, mas as células tumorais perdem a capacidade de responder a essas sinalizações, escapando assim dos efeitos potenciais antiproliferativos.”
Futuras Perspectivas e Novos Caminhos na Oncologia
Os pesquisadores observam que o ácido retinoico suprime a resposta imunológica no microambiente tumoral, incluindo a atividade das células T que normalmente teriam papel ativo no combate ao câncer. Em testes com animais, inibidores de ALDH1A3 fomentaram respostas imunes robustas contra os tumores, reforçando o potencial terapêutico dessa nova estratégia. Kang e Esposito fundaram a empresa de biotecnologia Kayothera com a missão de levar esses inibidores para testes clínicos, visando desenvolver tratamentos para diversas condições influenciadas pelo ácido retinoico, como câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.